原发免疫性血小板减少症（primary immune thrombocytopenia, ITP）是一种以孤立性血小板减少为特征的获得性自身免疫性疾病，由机体免疫紊乱介导的血小板破坏增加和生成减少所致。ITP的年发病率估计为2~5/100 000，育龄期女性发病率高于同年龄组男性，60岁以上则性别趋于一致。2010年ITP国际工作组发布的国际共识报告（International Consensus Report, ICR）和2011年美国血液学会（American Society of Hematology, ASH）公布的ITP循证实践指南[1]–[2]，极大地促进了该病的标准化研究和规范化诊治。近十余年来，随着对ITP发病机制及临床研究逐步深入，该病治疗领域进展众多，因此，国际工作组及ASH对前版ITP共识、指南进行了更新，并于2019年发表于《Blood advances》杂志[3]–[4]。目前学术界对ITP治疗指征、治疗方案选择等问题仍存在争议。ASH 2019 ITP指南针对这些争议，以问答的形式阐述了ITP治疗领域循证医学进展。笔者对ASH 2019 ITP指南成人部分涉及的热点问题进行归类梳理，结合ICR 2019更新内容，将二者的差别和一致强调的内容进行解读。

一、方法学

临床指南、专家共识类文章均属具有学术权威性的指导类文章，但二者定义存在差异。临床指南指基于系统评价证据和平衡了不同干预措施的利弊，并在此基础上形成的能为患者提供最佳保健服务的推荐意见；而专家共识强调专家经验在方案制定过程中的作用，是由多学科专家代表组成的团队针对具体临床问题的诊疗方案进行讨论的结果。随着循证医学的进步，基于证据的理念、患者偏好和价值观对指南的制定过程产生重大影响，使临床指南、专家共识二者的界限变得清晰。2019版ASH ITP指南和ICR更新过程方法学差异如下：

（一）小组构成

临床指南小组构建必须满足特定要求，除指南制定组外，还必须包括指南指导委员会和外部评审组。ASH 2019 ITP指南小组由ASH审查任命，包含8位成人血液学家、5位儿科血液学家、2位指南方法学专家和2位患者代表。ASH对该项目提供监督指导、管理和独家资金支持。小组成员无明显利益冲突，未接受制药企业财政资助或科研支持。因此，制药企业与指南更新无任何直接和间接关系。推荐草稿完成后由相关组织、卫生技术人员、患者等完成线上外部评审。因此，ASH 2019 ITP小组符合临床指南小组构建要求。

ICR 2019更新接受了Amgen、Novartis和Rigel三家制药企业教育项目资助。小组由来自10个国家（包括中国在内）的22位专家构成，其中含18位成人血液学家、3位儿科血液学家和1位患者代表。部分专家为药企顾问或接收企业相关项目资助。Medicalwriters.com的2位职员参与共识撰写支持工作。

（二）证据收集与分级

ASH 2019 ITP指南小组在审查前版指南、引入新问题并选定结局指标后，检索2010年1月至2017年5月间收录于MEDLINE、EMBASE、Cochrane Database of Systematic Reviews等数据库的相关研究，应用GRADEEpro GDT在线工具对证据及推荐强度进行分级。针对每个问题的文献系统评价，如干预效果、成本-效益、患者接受度等，总结于“证据到决策”（evidence-to-decision, EtD）框架表格中供小组成员审核。GRADE是目前临床实践指南制定过程中应用最广泛的证据分类分级系统，依据研究类型、精确性、偏倚等将证据质量分为高（A）、中（B）、低（C）、极低（D）4级，推荐意见分为强（1）、弱（2）两级[5]–[6]。ASH 2019 ITP指南中应用“强烈”、“一般”分别代表“强”、“弱”两个推荐级别。此外，该版指南应用“良好实践主张”代指小组一致同意的有利于患者的措施，虽然该措施未得到广泛认可和应用，且缺乏系统综述证据支持，但仍作为“强烈推荐”内容。

ICR 2019证据源于PubMed收录的于2009年1月至2018年7月之间以英文形式发表的ITP人体临床研究论文（不包括会议摘要）。依据美国国立临床诊疗指南数据库证据分级系统对证据进行分级及推荐。证据等级由高到低分为Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ级，推荐级别由高到低分为A、B、C三个级别。推荐级别与证据等级直接相关。

二、临床推荐

ASH 2019 ITP指南专家组针对成人和儿童ITP管理中经常遇到的21个二分类问题，经证据评价分级后针对每个问题给出推荐。更新内容未涉及ITP诊断内容。每个问题推荐均包含证据概要、获益、伤害和负担、其他EtD准则和考虑、结论和研究需要这几个方面。ICR 2019未采用二分类问题导向法，主要基于证据进展对ITP诊断、初始治疗、进一步治疗等诸多方面给出推荐。下面对ASH 2019 ITP指南涉及成人管理部分的11条推荐内容进行阐述并与ICR 2019进行比较。

（一）新诊断ITP患者处理

1．糖皮质激素与观察：

推荐1a：对于PLTOpen in a separate window图1ASH 2019原发免疫性血小板减少症（ITP）二线治疗选择原则[3]

TPO-RA：TPO受体激动剂

良好实践主张：患者在脾切除前应接受适当的免疫接种，术后应接受有关抗生素预防咨询。主治医师应参考有关脾切除术前及术后护理推荐，对患者如何迅速识别管理发热进行健康宣教。

证据收集时未见脾切除、TPO-RA、利妥昔单抗之间直接对比随机对照研究（RCT）。低质量证据显示，脾切除、TPO-RA持续反应率高于利妥昔单抗。严重出血、血栓形成在三种治疗措施间无明显差异。脾切除患者感染发生率高，且有一定手术相关并发症发生率。TPO-RA治疗费用高于脾切除及利妥昔单抗。三种治疗措施各有利弊，因此，指南强调个体化治疗，患者价值观和偏好在治疗选择中发挥关键作用。需要继续进行的研究包括：积累数据以评估TPO-RA停药后能否维持患者血小板水平、利妥昔单抗持续反应预测指标、评估新型二线药物（如福坦替尼）疗效。

3．ICR 2019进一步治疗：对糖皮质激素依赖或无反应的持续性或慢性ITP患者的进一步治疗包括药物和脾切除，药物则按其证据水平分为证据充分和证据相对不足二类（图2）。证据充分的药物包括TPO-RA、利妥昔单抗、福坦替尼，因其新的研究进展较多，属于共识重点阐述内容。TPO-RA可对切脾或未切脾患者提供较高的反应率（Ⅰb级，A级推荐），持续应用时可维持患者长达6~8年的长期疗效；利妥昔单抗对ITP患者总有效率为60%左右，但长期反应率偏低（Ⅱa级，B级推荐）；福坦替尼相关的2项随机对照临床试验均在脾切除术、TPO-RA、利妥昔单抗等多药治疗失败后患者展开，尚需要更多研究评估其疗效。共识专家考虑到部分患者自发缓解或疾病稳定的可能，脾切除术应延至诊断后12~24个月进行（C级推荐）。我们可以看出，ICR2019主要依据近10年ITP基础及临床研究进展对共识进行更新，而进展未涉及内容，如上述几种治疗措施相互对比，由于未见直接的疗效比较报道，ICR2019未给出相应推荐。

硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素A、达那唑、氨苯砜、霉酚酸酯、长春碱类等药物因证据质量等级较低，无法在EtD框架内评估，ASH 2019将其归于ITP三线治疗药物，未对其进行具体推荐。ICR 2019则将其归为证据相对不足的药物，仍按字母顺序进行排序且与前版共识内容变化不大。

ASH也指出本版指南的一些局限性，如部分推荐所依赖的证据水平属于低或极低确定性；一些相对常见临床问题，无直接或间接证据可依，则采用专家组成员调查法，这势必存在偏倚；ASH 2019指南未涉及疾病病理生理、诊断、严重或危及生命出血等问题；基于二分类比较法提出问题，并不能覆盖所有可能遇到的临床场景。因此，ASH将继续关注新证据进展，并定期对指南进行更新。